Khởi nghiệp năm 2006, Lý Nhã Kỳ vào vai Trúc trong phim Tình yêu còn mãi của đạo hãng phim TFS. Sau đó, cô vào vai Hoài Thu, một người tình của Gia Huy (Châu Gia Kiệt đóng) trong phim Chuyện tình yêu. (Ảnh: Minh họa )

 Trong năm 2007, Lý Nhã Kỳ còn đóng phim Chiếc giường chia đôi, Ghen, Sư phụ Hoạn thư, Giá mua một thượng đế, Thám tử tư, Mười: Truyền thuyết về bức chân dung (vai phụ). (Ảnh: Internet)

Năm 2008, Lý Nhã Kỳ vào vai Diễm Kiều trong Kiều nữ và đại gia. Với bộ phim của đạo diễn Nguyễn Duy Võ Ngọc, tên tuổi của cô được nhắc đến nhiều hơn trong showbiz Việt. Đây là vai diễn đánh dấu bước ngoặt trong sự nghiệp diễn xuất của Lý Nhã Kỳ. Gương mặt xinh xắn, lối diễn xuất đưa đẩy, sắc sảo của người đẹp sinh năm 1982 để lại ấn tượng với khán giả và giúp cô nổi tiếng. 

Cùng năm, cô nhận vai người mẫu vô danh trong phim Thượng Hải (đạo diễn Mikael Hafstrom,

có John Paul Cusack, Châu Nhuận Phát, Củng Lợi và người mẫu Việt Nam Vũ Thu Phương đóng).

Cuối năm 2009, Lý Nhã Kỳ sang Trung Quốc tham dự Lễ trao giải từ thiện của bà Alice Chiu - Chủ tịch tập đoàn Henyep và quỹ từ thiện Sheen Hok. Tại đây, cô đã có cuộc gặp gỡ với Mark Obama Ndesandjo, em trai cùng cha khác mẹ của tổng thống Mỹ Barack Obama,Thành Long... Sau đó cô đã nhận lời mời làm phó chủ tịch quỹ Sheen Hok quốc tế, làm chủ tịch quỹ này tại Việt Nam.

Năm 2011, Lý Nhã Kỳ nhận tiếp danh hiệu Đại sứ du lịch Việt do Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch ra quyết định. Công việc của cô tập trung vào vận động bầu chọn vịnh Hạ Long trở thành một trong bảy Kì quan thiên nhiên mới của thế giới và kết quả Việt Nam đã có được danh hiệu này. 

Năm 2012, cô đóng phim Mùa hè lạnh do Ngô Quang Hải viết kịch bản, đạo diễn và sản xuất. Tuy nhiên bộ phim này không thành công như mong đợi.

Tháng 11/2012, sự ra đời của Lynk High Jewelry Diamond Boutique đánh dấu việc lấn sân vào lĩnh vực kim hoàn của Lý Nhã Kỳ. LYNK Group trở thành tập đoàn đầu tiên đưa các thương hiệu kim hoàn nổi tiếng thế giới vào thị trường Việt Nam như de Grisogono, Paolo Piovan, Crivelli Gioielli, Graziella và Staurino…

Năm 2013, Lý Nhã Kỳ được tôn vinh danh hiệu Đại sứ Nữ hoàng trang sức Việt Nam trong vòng 2 năm do Chủ tịch Hội mỹ nghệ kim hoàn đá quý Việt Nam quyết định. Theo đó, cô được sử dụng vương miện riêng, tham gia các sự kiện quảng bá ngành mỹ nghệ Việt Nam. 

Cô còn nắm cương vị là Phó chủ tịch quỹ từ thiện Sheenhok quốc tế và là Chủ tịch Quỹ phát triển Y tế Giáo dục Việt Nam, cô tài trợ xây dựng nhà tình nghĩa, cầu nông thôn, cấp học bổng cho học sinh giỏi, tặng xe đạp, mổ mắt cho trẻ em nghèo trên toàn Việt Nam. 

Đầu năm 2013, Lý Nhã Kỳ làm nhiều người phải "ngả mũ" khi chính thức khai trương trung tâm thương mại sang trọng, đẳng cấp Lynk Luxury Gallery với diện tích 600m2, tọa lạc tại con đường đắt đỏ của TP HCM.

Cuối năm 2016, Lý Nhã Kỳ còn khiến công chúng Việt bất ngờ khi lần đầu tiên trong lịch sử, cô được được Chính quyền Bộ tộc Mindanao - Vương quốc Hồi giáo nhân dân thống nhất Bangsamoro Philippines chỉ định trở thành Công chúa Châu Á. Đại lễ sắc phong được Vương quốc hồi giáo nhân dân thống nhất Bangsamoro và Chính quyền bộ tộc Mindanao cử hành vào hai ngày 14-15/12/2016 tại thành phố Davao, thành phố lớn nhất của Mindanao.